normalna celica popravilo faktorji okolja poskodba dna genetski faktorji kemikalije podedovane mutacije radiacija v genih ki vplivajo na virusi celicno rast ali popravilo dna mutacije v genomu somatskih celic aktivacija spremembe v inaktivacija onkogenov ki genih ki supresorskih genov promovirajo rast regulirajo apoptozo za raka izrazanje produktov spremenjenih genov in izguba produktov regulatornih genov klonalna ekspanzija dodatne mutacije progresija heterogenost maligna neoplazma ciklini in ciklinsko odvisne kinaze ocitni izid vseh rast promovirajocih stimulusov je vstop stabilne celice v celicni cikel kot smo poudarili prej poglavje je urejeno napredovanje celice skozi razlicne faze celicnega cikla vodeno z od ciklina odvisnimi kinazami cdk po tem ko se slednje aktivirajo z druzino proteinov imenovanih ciklini cdk fosforilirajo kriticne tarcne proteine in se med celicnim ciklom nenehno izrazajo vendar v neaktivni obliki nasprotno se razlicni ciklini sintetizirajo med specificnimi fazami celicnega cikla njihova funkcija pa je aktivirati cdk z vezavo nanje po zakljucku te naloge nivo ciklina mocno pade prav zaradi ciklicne narave njihove produkcije in razgradnje se ti proteini imenujejo ciklini celicni cikel se lahko tako primerja s stafetnim tekom v katerem je vsak krog reguliran z dolocenim setom ciklinov in ko en set ciklinov zapusti progo stvar prevzame naslednji fig prehod iz g v s fazo je ekstremno pomembna regulatorna tocka v tempiranju celicnega cikla ko prejme celica rast promovirajoci signal se nivo ciklinov d druzine dvigne in aktivirajo se ustrezni cdk to kontrolno tocko kot bomo videli nadzoruje produkt retinoblastomskega proteina prb fosforilacija prb ki jo posredujejo cdk omogoca prehod iz g v s in vstop celice v fazo sinteze dna torej ni cudno da mutacije ki zmotijo regulacijo ekspresije d ciklinov omogocajo celicam premik v s fazo taka nezgoda se zdi pogosta pri neoplasticnih transformacijah ciklinski d geni se podvajajo in pretirano izrazajo v mnogih skvamoznih celicnih karcinomih ter karcinomih ezofagusa in dojk s tem predznanjem si ni tezko predstavljati da podvajanje cdk kataliticne komponenete d cdk kompleksa lahko vodi do podobnega rezultata zdi se da se to pojavlja pri mnogih glialnih tumorjih podobno so opazene prerazporeditve ki vplivajo na ekspresijo drugih clanov ciklin cdk druzin v tumorjih ki vzniknejo v kolonu paratiroidnih zlezah in limfoidnem tkivu faktorji inhibicije rasti logicno pricakujemo da bodo mutacije v genih ki kodirajo topne faktorje ki se vezejo na celicno membrano in prenasajo rastno inhibitorne signale povzrocile nekontrolirano celicno rast kandidatu za tumor supresorski gen breast cancer brca so eksperimentalno pripisali to vlogo menijo da se brca protein izloca iz epitelija dojk in da je njegova normalna funkcija inhibirati celicno rast po vezavi na povrsinske receptorje pacienti z zarodno linijo mutacij brca imajo zelo povecano tveganje za rak ovarijev in dojk priblizno do vseh rakov dojk je familiarnih in zdi se da mutacije v brca in se enega kandidata za tumor supresorski gen brca neznane funkcije vplivata na te druzinske primere molekule ki regulirajo celicno adhezi jo nekateri tumor supresorski geni kodirajo molekule ki so prisotne na celicni povrsini ali pa so tesno povezane z njimi eden izmed njih imenovan deleted in colon carcinoma dcc je inaktiviran ne le v vecini rakov debelega crevesa temvec tudi pri karcinomih dojke prostate pankreasa in endometrija struktura dcc proteina je podobna molekulam na celicni povrsini ki so vpletene v interakcije celica celica ali celica matriks verjetno izguba dcc genskih produktov ucinkuje na normalno komunikacijo med celicami in njihovim okoljem in tako prispeva k spremenjeni diferenciaciji ali proliferaciji gen ki kodira e cadherin protein ki je vpleten v oblikovanje intercelularnih povezav pogosto mutira pri invazivnih gastricnih karcinomih izguba e cadherina zmanjsa intercelularno adhezivnost in lahko tako omogoca invazijo drugi dobro poznani tumor supresorski gen adenomatoza polipozis koli apc je tudi verjetno vpleten v regulacijo celicne adhezije apc protein je lociran v citoplazmi vendar je povezan z e cadherinom na celicni povrsini kot pri rb in p so mutacije apc lahko podedovane ali pridobljene pacienti rojeni z enim mutantnim alelom apc razvijejo stevilne adenome kolona pri skoraj vsakem primeru delez teh adenomov napreduje in postane maligen tako so posamezniki ki podedujejo mutirani apc alel izpostavljeni izjemnemu tveganju »second hit« na apc lokusu dodatni mutaciji normalnega alela in se jih mora zelo pozorno spremljati molekule ki regulirajo prenos signalov zaviranje signalov ki promovirajo rast je se ena potencialna plat pri kateri so lahko operativni tumor supresorski geni produkt nf gena pade v to kategorijo nf gen se obnasa podobno kot apc posamezniki ki podedujejo mutantni alel razvijejo stevilne benigne nevrofibrome izmed katerih nekatere napredujejo v nevrofibrosarkome funkcija nf proteina nevrofibromina je tesno povezana s transdukcijo signalov preko ras proteinov spomni se da ras protein vpleten v prenos signalov ki promovirajo rast skace tja in nazaj med aktivnim in neaktivnim stanjem normalni nf gen kodira gtpazo aktivirajoci protein gap ki vzpodbuja spremembo aktivnega ras v negativnega z izgubo nf je ras lahko ujet v svojem aktivnem signal prenasajocem stanju molekule ki regulirajo jedrno tr anskripcijo in celicni cikel vsi pozitivni in negativni signali na koncu konvergirajo v jedru kjer nastanejo odlocitve o deljenju ali ne deljenju produkti mnogih tumor supresorskih genov rb wt p so locirani v jedru veliko je znanega o rb genu ker je bil to prvi tumor supresorski gen ki so ga odkrili produkt rb gena prb je protein ki se veze na dna in je kljucni igralec v regulaciji celicnega cikla izraza se v vsaki pregledani celici kjer obstaja v aktivni nefosforilirani in neaktivni fosforilirani obliki stabilne celice v g ali zgodnji g vsebujejo aktiven nefosforiliran p rb ki onemogoca dna sintezo z vezavo na locene transkripcijske faktorje ki inicirajo celicno replikacijo ko so celice v g stimulirane z rastnimi faktorji koncentracija d ciklinov naraste in posledicna aktivacija ciklind cdk vodi do fosforilacije prb to je kriticni dogodek ker fosforilacija prb osvobodi transkripcijske faktorje ki potem sprozijo dna sintezo fig ocitno je torej da so pri manjkanju rb proteina ali ob motenem locevanju transkripcijskih faktorjev zaradi mutacije molekularne zavore celicnega cikla sproscene in celica se zlahka premakne v s fazo centralna vloga prb v regulaciji celicnega cikla je potrjena z raziskavami razlicnih rast promovirajocih in rast zavirajocih poti ki se vse koncujejo na prb ze prej smo omenili da ciklini in cdk regulirajo celicno proliferacijo s pospesevanjem prb fosforilacije inhibitorji cdk ki jih je kar nekaj dokazujejo efekte zaviranja rasti saj z zmanjsevanjem delovanja ciklin cdk inhibirajo prb fosforilacijo lahko povzamemo da se ciklini ali cdk lahko spremenijo v onkogene z mutacijami ki aktivirajo njihove funkcije obratno inhibitorji cdk lahko delujejo kot tumor supresorski geni katerih izguba bo sprozila celicni cikel saj omogoca neregulirano aktivacijo ciklinov cdk inaktivacija p potencialnega inhibitorja cdk je bila opazena pri mnogih tumorjih vkljucno z melanomi transformirajoci rastni faktor b tgf b dobro poznani inhibitor proliferacije mnogih vendar ne vseh celicnih tipov deluje preko induciranja sinteze cdk inhibitorja katerega tarca je ravno prb p dobro poznani tumor supresorski gen opisan nadalje izraza svoj inhibitorni efekt na rast vsaj delno delujoc na prb transformirajoci proteini hpv naj bi imeli vlogo v povzrocitvi karcinoma maternicnega vratu delujejo pa deloma preko nevtralizacije inhibitornih dejavnosti prb ti virusni proteini se vezejo na hipofosforiliran prb na mestih ki normalno locujejo transkripcijske faktorje tako je prb funkcionalno moten in transkripcijski faktorji so prosti ter povzrocajo delitev celice p drugi dobro preuceni tumor supresorski gen je lociran na kromosomu p in je edina najpogostejsa tarca genetskih spremeb v cloveskih tumorjih homozigotna izguba gena p je prisotna skoraj pri vsakem tipu raka vkljucno s karcinomom pljuc dojk in kolona tremi najpomembnejsimi vzroki smrti pri vecini primerov so potrebne mutacije ki inaktivirajo obe kopiji gena p v somatskih celicah manj obicajno podedujejo nekateri posamezniki mutantni p alel kot pri genu rb povzroca podedovanje enega mutantnega p alela pri posameznikih predispozicijo za maligne tumorje saj je potreben le en »zadetek« da se inaktivira drugi normalni alel taki posamezniki imajo li fraumeni sindrom in imajo visoko tveganje za razvoj cele palete tumorjev vkljucno s karcinomi sarkomi limfomi in mozganskimi tumorji kot gen rb deluje tudi p na jedro in ima spos obnost inhibiranja celicnega cikla toda p naj ne bi nadzoroval dogodkov v normalni celici marvec naj bi predstavljal zasilne zavore ko je dna okvarjena preko izpostavljenosti kemikalijam ali ionizirajocemu sevanju fig pri tako okvarjenem genetskem materialu se normalni p hitro kopici v jedru in povzroca zaklenitev celic v g fazo ta naloga se doseze preko induciranja transkripcije inhibitorja od ciklina odvisne kinaze imenovanega p ta kot bomo pokazali kasneje inhibira ciklin cdk komplekse in tako onemogoca fosforilacijo prb potrebno da celica preide v s fazo pavza v celicnem ciklu posredovana z delovanjem p je dobrodosla saj omogoci celici cas da popravi dna poskodbo povzroceno z mutageni p tudi pomaga pri tem procesu direktno z indukcijo transkripcije nekaterih dna reparativnih encimov ce je poskodobana dna popravljena lahko celica zakljuci cikel ce pa zaradi kaksnega razloga popravitveni mehanizmi odpovejo prepreci normalni p mutantni celici deljenje in aktivira celicne gene za samomor tako je celica s poskodovano dna ki se ne more popraviti poslana s p genom v apoptozo glede na te aktivnosti je p pravilno imenovan »varovalec genoma« s homozigotno izgubo p se dna poskodba ne popravi mutacije postanejo fiksne v delecih se celicah in celica se ujame v enosmerni poti ki vodi do maligne transformacije kot pri proteinu retinoblastoma lahko normalni p tudi postane nefunkcionalen preko dna virusov proteini ki jih kodirajo onkogeni hpv hepatitis b virus in verjetno ebv se lahko vezejo na normalne p proteine in iznicijo njihove varovalne funkcije tako lahko dna virusi spremenijo dva od najbolje razumljenih tumor supresorskih genov rb in p seznam drugih tumor supresorskih genov je v tabeli geni ki regulirajo apoptozo kopicenje neoplasticnih celic je lahko tudi posledica mutacij v genih ki regulirajo apoptozo tako kot je celicna rast regulirana preko rast promovirajocih in rast inhibirajocih genov je celicno prezivetje odvisno od genov ki promovirajo in inhibirajo apoptozo odkrili so veliko druzino genov ki regulirajo apoptozo hvalabogu za studente se ti geni imenujejo s tremi crkami ki se zacno z »b« primeri vkljucujejo bcl bcl x bax bag bad in mnoge druge bcl je prototipicni anti apoptozni gen lociran je na kromosomu aktivira se s translokacijo na lokus imunoglobulinse tezke verige na kromosomu pri vec kot tumorjev b celic to so folikularni limfomi pretirano izrazen bcl sciti limfocite pred apoptozo kar jim omogoca podaljsano obdobje prezivetja tako je prisotna zmerna akumulacija limfocitov kar povzroci limfadenopatijo in infiltracijo kostnega mozga ker ti limfomi zaradi pretirane ekspresije bcl vzniknejo vecinoma zaradi reducirane celicne smrti kot pa zaradi prekomerne proliferacije so pocasi rastoci indolentni v primerjavi z drugimi limfomi mehanizmi preko katerih bcl onemogoca apoptozo niso jasni vendar je dobro znano da bcl ni edini faktor pri apoptozni poti sorodni gen bax nasprotuje delovanju bcl in tako pospesuje celicno smrt nivoja teh dveh genov regulirata celicno prezivetje fig drugi »b« geni modificirajo delovanje bcl in bax po zapletenih poteh omenili smo da je ena od funkcij normalnega p sprozitev apoptoze ce v celicah ki so izpostavljene mutagenim agensom ne pride do popravljanja dna skode tako lahko imamo tudi gen p za sprozilca apoptoze zdi se da p doseze ta efekt preko povecane transkripcije bax genetska regulacija apoptoze je pomembna saj je ucinkovitost mnogih kemoterapevtskih ucinkovin odvisna od njihove sposobnosti indukcije apoptoze v tumorskih celicah tumorji pri katerih je p mutiran so verjetno manj senzitivni na delovanje kemoterapevtskih ucinkovin ki inducirajo apoptozo taka povezava je bila res opazena pri klinicnih studijah izguba normalnega p prispeva k neoplasticni transformaciji saj omogoca celicamz okvarjeno dna da proliferirajo obenem pa zniza ucinkovitost protirakaste terapije z inhibicijo apoptoze geni za popravilo dna ljudje dobesedno plavajo v morju karcinogenov iz okolja med izpostavljenostjo naravnim faktorjem kot so ionizirajoce sevanje suncna svetloba in karcinogeni v hrani je rak relativno redka posledica to srecno stanje je posledica sposobnosti normalnih celic da popravijo poskodovano dna in tako onemogocajo mutacije v genih ki regulirajo celicno rast in apoptozo tudi dna normalno delece se celice je dovzetna za spremembe saj se med dna replikacijo napake pojavljajo spontano tudi take napake ce niso odpravljene lahko prispevajo k neoplasticni transformaciji pomembnost popravila dna pri ohranjanju integritete genoma je jasna ob mnogih podedovanih obolenjih pri katerih so okvarjeni geni ki kodirajo proteine vkljucene v popravilo dna rojeni s tako podedovanimi mutacijami proteinov za popravljanje dna so izpostavljeni velikemu tveganju za razvoj raka vloga genov ki popravljajo dna v predispoziciji za raka je dramaticno ilustrirana pri dednem nepolipoznem karcinomu kolona hnpcc to obolenje za katerega so znacilni druzinski karcinomi kolona ki prizadenejo predvsem cekum in proksimalni kolon je posledica defektov v genih vkljucenih v neuspelo popravilo dna ko se veriga dna popravlja delujejo ti geni kot »preverjevalci crvkovanja« spell checkers tako na primer ob zmotnem parjenju g z t namesto pravilnega a z t popravljalni geni popravijo napako brez teh ponovnih bralcev proofreaders se napake pocasi kopicijo v mnogih genih vkljucno s protoonkogeni in tumor supresorskimi geni mutacije v najmanj stirih popravljalnih genih naj bi podpirale hnpcc eden takih genov imenovan human msh je na kromosomu nekateri pacienti podedujejo defektno kopijo msh ali kaksen drug podoben neuspesen popravljalni gen priti mora do drugega zadetka »second hit« v epitelnih celicah debelega crevesa dna popravljalni geni se obnasajo kot tumor supresorski geni glede na njihov nacin dedovanja vendar se locijo od tumor supresorskih genov saj ne ucinkujejo na celicno rast direktno medtem ko so napake brez ujemanja mismatch v dna replikaciji lahko prisotne v katerikoli deleci se celici se karcinomi pojavljajo pri tistih z hnpcc predvsem v proksimalnem delu debelega crevesa v nekaterih druzinah je pridruzena tudi vecja pojavnost tumorjev endometrija vendar je vecina tkiv neokvarjenih pacienti z drugim dednim obolenjem xerodermo pigmentosum imajo povecano tveganje za razvoj raka koze izpostavljene ultraviolicni svetlobi v soncnih zarkih osnova tega obolenja je prav tako moteno dna popravljanje ultraviolicna svetloba povzroci krizne povezave med pirimidinskimi ostanki kar onemogoca normalno dna replikacijo taka dna poskodba se popravi z nukleotidnim izrezovanjem mnogi proteini in geni so vkljuceni v popravljanje z nukleotidnim izrezovanjem in podedovana izguba kateregakoli lahko povzroci xerodermo pigmentosum poleg omenjenih primerov imamo skupino avtosomalnih recesivnih obolenj vkljucno z bloomovim sindromom ataksijo telangiektazijo fanconijevo anemijo za katere je znacilna hipersenzitivnost na druge agense ki poskodujejo dna kot je ionizirajoce sevanje bloomov sindrom in ataksija telangiektazija ali agensi ki povzrocajo precne povezave kot je nitrogenska gorcica fanconijeva anemija njihov fenotip je zapleten in poleg predispozicije za raka vkljucuje druge lastnosti kot so nevralni simptomi ataksija telangiektazija anemijo fanconi ter razvojne defekte bloom gen ataksije telangiektazije verjetno kontrolira mnoge procese vkljucno z normalnim delovanjem gena p kot tudi gene ki regulirajo funkcijo rastnih faktorjev mnogo pozornosti se sedaj posveca temu genu saj je ocenjeno da je okoli prebivalstva heterozigoten zanj in zato tudi prenasalec pri heterozigotih se rak ne razvije vendar bi naj bili pod vecjim tveganjem za radiacijsko dna poskodbo ter torej vecjim tveganjem za razvoj obicajnih tumorjev po izpostavitvi dozam sevanja ki jih uporabljamo v obicajnih radioloskih postopkih kot je mamografija mutacije termin mutacija se nanasa na neko stalno spremembo v dna tiste mutacije ki prizadenejo zarodne celice se prenesejo na potomce in so lahko vzrok podedovanih bolezni mutacije v somaticnih celicah se ne prenasajo na potomce vendar pa so pomembne pri nastanku raka in nekaterih prirojenih malformacijah tockaste mutacije so rezultat substitucije ene same nukleotidne baze z drugo bazo zaradi cesar pride do zamenjave ene amino kisline z drugo v proteinskem produktu mutacija ki je vzrok srpasto celicni anemiji je odlicen primer tockaste mutacije ki spremeni pomen genetskega koda fig take mutacije se imenujejo vcasih missense mutacije nasprotno lahko nekatere tockaste mutacije spremenijo kodon za amino kislino v zakljucek verige ali stop kodon take »nesmiselne ali non sense« mutacije prekinejo translacijo in tako skrajsani proteini se hitro razgradijo efekt nonsense mutacije v mrna b globina je ilustriran na sliki frameshift mutacije se pojavijo ko insercija ali delecija enega ali dveh baznih parov spremeni okvir branja dna verige fig ce je stevilo baznih parov v deleciji tri ali mnogokratnik stevila tri se premik okvirja ne pojavi namesto tega pa sintetiziranemu proteinu manjka ena ali vec amino kislin fig trinukleotidne ponavljalne mutacije pripadajo posebni kategoriji saj so za te mutacije znacilne pomnozitve sekvence treh nukleotidov ceravno specificna nukleotidna sekvenca ki se pomnozuje variira pri razlicnih obolenjih sta pri vseh prizadetih sekvencah prisotna nukleotida gvanin in citozin na primer pri sindromu lomljivega x ki je prototip te kategorije obolenj se pojavi do tandemskih ponavljanj sekvence cgg v genu imenovanem fmr v normalnih populacijah je stevilo ponavljanj majhno povprecno ekspanzija trinukleotidne sekvence bi naj preprecila normalno ekspresijo fmr gena cemur sledi mentalna zaostalost druga pomembna lastnost trinukleotidnih ponavljalnih mutacij je da so dinamicne stopnja ponavljanja se povecuje med gametogenezo te lastnosti vplivajo na vzorec dedovanja in fenotipskih manifestacij obolenj povzrocenih preko teh mutacij k tem dobro poznanim kategorijam je nujno dodati heterogeno skupino genetskih obolenj k i tako kot mendelske bolezni vkljucujejo en sam gen vendar ne sledijo preprostemu mendelskemu pravilu dedovanja ta monogenska obolenja z neklasicnim dedovanjem vkljucujejo tripletne ponavljalne mutacije mutacije iz mitohondrijske dna in tiste pri katerih vpliva na prenos epigenetski fenomen imenovan genomski vtis imprinting produkt mutiranega gena moti normalnega se posebno ce gen kodira podenoto multimernega proteina na primer kolagenska molekula je trimer v katerem so urejene tri kolagenske verige v helicno konfiguracijo vsaka izmed treh kolagenskih verig v heliksu mora biti normalna za strukturo in stabilnost molekule cetudi je mutirana samo ena kolagenska veriga se ne more oblikovati normalni kolagenski trimer v tem primeru se mutantni alel imenuje dominantno negativni ker vpliva na funkcijo normalnega alela ta efekt je ociten pri nekaterih oblikah osteogenesis imperfecta poglavje tabela kaze bolj obicajna avtosomna dominantna obolenja ehler danlov sindrom za ehler danlov sindrom eds so znacilni defekti v sintezi kolagena ali njegovi strukturi kot taki pripadajo isti splosni kategoriji kot marfanov sindrom vsi so monogenska obolenja njihov nacin dedovanja pa uporablja vse tri mendelske vzorce to ni presenetljivo saj je biosinteza kolagena kompleksen proces ki ga lahko zmotijo genetske napake ki prizadenejo kateregakoli stevilnih strukturnih genov za kolagen ali genov ki kodirajoza encime potrebne za post transkripcijske dogodke kot je precna po vezava kolagenskih fibril spomnimo se da obstaja najmanj razlicnih tipov kolagena in vsi izmed njih imajo znacilno tkivno distribucijo in so produkti razlicnih genov do dolocene mere se klinicna heterogenost eds lahko razlozi z mutacijami v razlicnih genih za kolagen najmanj klinicnih in genetskih variant eds poznamo zaradi defektivnega kolagena ki je prisoten v vseh variantah so dolocene klinicne lastnosti skupne vsem kot lahko pricakujemo so v vecino variant eds vpletena tkiva bogata s kolagenom kot je koza ligamenti in sklepi zaradi nenormalnih kolagenskih fiber ki jim manjka dovoljsna tenzijska moc je koza hiperekstenzibilna in so sklepi hipermobilni te lastnosti dovoljujejo groteskna zvijanja kot je upogibanje palca navzad da se dotakne podlakti ali upogibanje kolena navzpred do skoraj pravega kota pravzaprav je verjetno da ima vecina kontorzionistov »zvijalci« ljudje kace itd kaksnega od eds vendar ima ta virtuoznost tudi svojo ceno saj je z njo povezana vecja predispozicija za izpah sklepov koza je neverjetno elasticna izredno lomljiva in ranljiva manjse poskodbe povzrocijo razpokaste defekte kirursko delo pa je izredno otezkoceno zaradi pomanjkanja normalne tenzijske moci osnovni defekt v vezivnem tkivu lahko vodi do resnih notranjih komplikacij vkljucno z rupturo kolona in velikimi arterijami eds tipa iv ocesno lomljivostjo z rupturo kornee in odstopom retine eds tipa vi in diafrafmaticnimi herniami eds tipa i molekularne osnove eds so razlicne in vkljucujejo pomanjkanje encima lizil hidroksilaze zmanjsana hidroksilacija lizilnih ostankov pri kolagenih tipa i in iii vpliva na normalne precne povezave med kolagenskimi molekulami ta varianta tip vi se deduje kot avtosomna recesivna pomanjkljiva sinteza kolagena tipa iii zaradi mutacij v pro a iii genu ta varianta tip iv se podeduje kot avtosomno dominantno obolenje znacilna je oslabljenost tkiv bogatih s kolagenom tipa iii krvne zile stena mehurja defektna pretvorba prokolagena tipa i v kolagen zaradi mutacije v genu za kolagen i eds tipa vii tabela vzroki rahitisa ali osteomalacije zmanjsana endogena sinteza vitamina d a nezadostna izpostavitev soncni svetlobi b mocna melaninska pigmentacija koze crnci zmanjsana absorbcija vodotopnega vitamina d v intestinalnem traktu a dietno pomanjkanje b motnje zolcnega trakta pankreasa crevesa povecana razgradnja vitamina d in oh d a indukcija citokroma p preko fenobarbitala fenitoina rifampina motena sinteza oh d a difuzne bolezni jeter zmanjsana sinteza oh d a napredovala ledvicna bolezen z odpovedjo b od vitamina d odvisni rahitis tipa i podedovana deficienca ledvicne a hidroksilaze odpornost tarcnega organa na oh d a od vitamina d odvisni rahitis tipa ii prirojeno pomanjkanje ali okvarjeni receptorji za aktivne metabolite pomanjkanje fosfata a slaba absorbcija dolgotrajna uporaba antacidov ki vezejo fosfate in jih napravijo netopne b motnje renalnih tubulov pridobljene ali genetske ki povzrocajo povecano sekrecijo tromboza je zaplet v pozni fazi ateroskleroze organizacija tromba lahko prispeva k formaciji plaka in njihovega prodiranja v lumen trombociti se naceloma ne adherirajo na arterijsko steno brez predhodne vecje poskodbe ali endotelijskega razgaljenja bolj subtilne biokemicne motnje normalnega endotelija so lahko trombogenicne lipoprotein lp a je spremenjena oblika ldl ki vsebuje apolipoprotein b normalnega ldl povez anega z apolipoproteinom a apoa ki je velik glikoprotein z visoko stopnjo strukturne homologije s plazminogenom kljucnim proteinom v fibrinolizi lipoprotein lp a je lahko aterogen preko razlicnih mehanizmov vkljucno z interferenco z ldl in plazminogenskim metabolizmom ali promoviranjem proliferacije gladko misicnih celic epidemioloske studije so pokazale povezavo med povecanim krvnim nivojem lipoproteina lp a in koronarno in cerebralno vaskularno boleznijo neodvisno od nivoja celotnega holesterola ali ldl slika kaze glavne mehanizme aterogeneze to vkljucuje as kot kronicni vnetni odgovor celicne stene na razlicne iniciativne dogodke ki se lahko pojavijo zgodaj v zivljenju mnogi mehanizmi prispevajo k formaciji plaka in njegovi progresiji vkljucno z endotelijsko disfunkcijo monocitno adhezijo in infiltracijo proliferacijo gmc odlaganjem ekstracelularnega matriksa kopicenjem lipida in trombozo hipertenzija in hipertenzivna zilna bolezen hipertenzija hipertenzija je povezana tako s funkcionalnimi kot morfoloskimi spremembami v krvnih zilah dvignjen krvni pritisk je pogost in nezanesljiv zdravstven problem je pomemben faktor tveganja tako v koronarni srcni bolezni in cerebrovaskularnih nesrecah lahko tudi vodi do kongestivne odpovedi srca hipertenzivna srcna bolezen disekante aorte in odpovedi ledvic meja mm hg ce vzamemo to za kriterij pokazejo presevalni programi da je oseb v populaciji hipertenzivnih prevalenca se z leti poveca crnci so prizadeti dvakrat pogosteje kot belci in se zdijo obcutljivejsi na komplikacije hipertenzije okrog do hipertenzije je idiopaticne in torej primarne esencialna hipertenzije ostalih je najpogosteje posledica ledvicne bolezni ali manj pogosteje zozitve renalne arterije obicajno zaradi ateromskega plaka renovaskularna hipertenzija ne tako pogosto je sekundarna hipertenzija lahko rezultat adrenalnih motenj kot je primarni aldosteronizem cushingov sindrom feokromocitom nevroloske bolezni in druga obolenja tako esencialna kot sekundarna hipertenzija sta lahko benigni ali maligni glede na klinicni potek v vecini primerov ostane hipertenzija v zmernih mejah in dokaj stabilna vec let ali desetletij in je razen ce se pojavi mi ali cerebrovaskularna poskodba zdruzljiva z dolgim zivljenjem ta oblika obolenja se imenuje benigna hipertenzija okoli hipertenzivnih oseb ima hitro in mocno rastoc krvni pritisk ki vodi nezdravljen v smrt v enem ali dveh letih to je pospesevalna ali maligna hipertenzija popolnoma izrazen klinicni sindrom maligne hipertenzije vkljucuje hudo ledvicno odpoved krvavitve v retini in eksudate z ali brez papiledemom ta oblika hipertenzije se lahko razvije v predhodno normotenzivni osebi vendar se pogosteje pojavi ob predhodno prisotni benigni hipertenziji najsi bo esencialna ali sekundarna patogeneza esencialne hipertenzije krvni pritisk dolocajo interakcije multiplih genetskih faktorjev in faktorjev okolja tako ni cudno da je patogeneza es encialne hipertenzije zapletena regulacija krvnega pritiska jakost arterijskega pritiska je odvisna od dveh osnovnih hemodinamskih spremenljivk srcnega iztisnega volumna in perifernega upora fig na srcni output vpliva krvni volumen ki je mocno odvisen od kolicine natrija tako je homeostaza natrija bistvena za regulacijo krvnega pritiska totalni periferni upor je v najvecji meri odvisen od upora arteriol ki je mocno povezan z velikostjo lumna slednji je dolocen z debelino arteriolne stene i n nevralnimi in hormonalnimi vplivi ki sirijo ali ozijo te zile vazokonstriktorski agensi so angiotenzin ii kateholamini tromboksan levkotrieni in endotelin vazodilatatorji vkljucujejo kinine prostaglandine in no doloceni metabolni produkti npr mlecna kislina adenozin in hipoksija so tudi vazodilatatorji ledivce igrajo pomembno vlogo v regulaciji krvnega pritiska preko vpliva na periferni upor in natrijevo homeostazo renin ki ga izlocajo jukstaglomerulne celice ledvice pretvori plazemski angiotenzinogen v angiotenzin i slednji pa se pretvori v angiotenzin ii preko ace encima angiotenzin converting e fig angiotenzin ii spremeni krvni pritisk z zvecanjem perifernega upora in krvnega volumna prvi efekt se doseze preko vazokonst rikcije z direktnim delovanjem na zilno gladko misicje s stimulacijo izlocanja aldosterona ki poveca reabsorbcijo natrija in s tem tudi vode v distalnih tubulih pa se doseze drugi efekt dva ledvicna faktorja pomembno vplivata na homeostazo natrija stopnja glomerulne filtracije gfr in od gfr neodvisni natriureticni faktorji ko se krvni volumen zniza gfr pade to vodi v povecano reabsorbcijo natrija preko proksimalnih tubulov da bi se ohranil natrij in povecal krvni volumen od gfr neodvisni faktroji vkljucujejo artijski natriureticni faktor anf ali atriopeptin skupino peptidov ki jih izloca srcni atrij v odgovor na vecji volumen ti peptidi inhibirajo natrijsko reabsorbcijo v distalnih tubulih in povzrocajo vazodilatacijo nenormalnosti v teh ledvicnih mehanizmih se pojavljajo v patogenezi sekundarnih hipertenzij v paleti renalnih obolenj prav tako pa igrajo vlogo v esencialni hipertenziji mehanizmi hipertenzije arterijska hipertenzija se pojavi ko nastopijo spremembe ki spremenijo razmerje med krvnim volumnom in totalnim arterijskim uporom za mnoge oblike sekundarne hipertenzije so ti faktorji dobro pojasnjeni kot npr pri renovaskularni hipertenziji pri tem stanju povzroci stenoza ledvicne arterije zmanjsan glomerulni pretok in pritisk v aferentni arterioli glomerula kar inducira sekrecijo renina preko jukstaglomerulnih celic to povzroci vazokonstrikcijo preko angiotenzina ii povecan periferni upor in preko mehanizma aldosterona povecano reabsorbcijo natrija in povecan krvni volumen podobno pri feoktormocitomu tumorju adrenalne sredice povzrocijo kateholamini ki jih izlocajo tumorske celice epizodne vazokonstrikcije in tako hipertenzijo bolj sporen je vzrok esencialne hipertenzije gotovo ni samo enega vzroka za mnoge oblike esenc ialne hipertenzije verjetno stevilni geneticni in okoliski faktorji ki vplivajo na srcni output periferni upor ali oboje dvignejo krvni pritisk ti faktorji pa se lahko razlikujejo tako v tipu kot stopnji pri razlicnih pacientih s hipertenzijo geneticni faktorji igrajo vlogo kar so potrdile mnoge studije s primerjavo krvnega pritiska pri monozigotnih in dizhigotnih dvojckih studijah familiarne agregacije hipertenzije in posvojitvenih druzinah hipertenzija je nastala pri zivalih z medsebojnim parjenjem in nekateri geni vpleteni v eksperimentalno hipertenzijo so bili definirani pri ljudeh so bili odkrite redke oblike hude hipertenzuije ki so jo povzrocile mutacije v posameznih genih to vkljucuje genske fefekte v encimih ki so vkljuceni v met abolizem aldosterona kar vodi v povecano sekrecijo aldosterona povecano resorbcijo soli in vode povecan plazemski volumen in do hipertenzije in mutacije v epiteliju v proteinskih kanalckih za natrij ki so vodile do povecane distalne tubularne natrijske reabsorbcije preko aldosterona s sorazmerno hudo obliko hipertenzije odvisne od soli imenovane tudi liddlejev sindrom cetudi je jasno da monogenski defekti niso vkljuceni v esencialno hipertenzijo so lahko podedovane variacije v krvnem pritisku odvisne od kumulativnih efektov alelnih oblik vecih genov ki vplivajo na krvni pritisk npr analiza genetske povezave je pokazala daje predispozicija za esencialno hipertenzijo povezana s specificnimi molekularnimi variantami gena ki kodira angiotenzi nogen fizioloski substrat renina glavnega regulatorja renin angiotenzinskega sistema studije mendelskih obolenj in angiotenzinogenskih genov so bile interpretirane glede na defekte homeostaze ledvicnega natrija in hipertenzije taki scenariji namigujejo obstoj genetskih defektov katerih rezultat je zmanjsano izlocanje natrija preko ledvic v prisotnosti normalnega arterijskega pritiska kot primarni dogodek v esencialni hipertenziji zmanjsano izlocanje natrija vodi do povecanja tekocine in visokega srcnega outputa zato se pojavi periferna vazokonstrikcija kot rezultat avtoregulacije da bi se onemogocila prekomerna perfuzija tkiv taka avtoregulacija pa vodi do povecanja perifernega upora in s tem dvignjenega krvnega pritiska ob zvisanem krvnem priti sku lahko ledvice izlocijo dovolj dodatnega natrija za homeostazo in onemogocijo retencijo tekocine tako se doseze spremenjeno toda stabilno stanje natrijskega izlocanja fig druge hipoteze predpostavljajo da je primarni dogodek periferni upor tak povecan upor lahko povzrocijo faktorji ki sprozijo funkcionalno vazokonstrikcijo ali pa stimuli ki sprozijo strukturne spremembe v zilni steni npr hipertrofijo preurejanje in hiperplazijo gmc kar vodi do zadebeljenja zilne stene ali pa oba efekta vazokonstriktivni vplivi so lahko nevrogeni faktorji in obnasanje kar se vidi pri padcu krvnega pritiska ob meditaciji odgovor sprostitve povecano sproscanje vazokonstriktornih snovi kot je angiotenzin ii ali endotelin ali primarno povecana senzitivnost gmc verjetno preko genetskega defekta v reaktivnosti gladkih misic taki vazokonstriktorni vplivi alhko ce se pojavijo veckrat sami povzrocjo strukturno zadebelitev upornih zil kar vzdrzuje dvignjen krvni pritisk stevilni vazokonstriktorji kot je angiotenzin ii lahko tudi povzrocijo hipertrofijo gladkih misic in hiperplazijo stevilni rastni faktroji kot je pdgf so vazokonstriktorji novejsa odkritja so pokazala da so lahko strukturne spremembe v resnici zgodnji dogodki pri hipertenziji prej prevladujoci kakor sekundarni vazokonstrikciji to je vodilo do hipoteze da genetsko ali okolisko posredovani defekti verjetno preko znotrajcelicnega signaliziranja vplivajo na pretok ionov in gene celicnega cikla ki modulirajo tako rast gmc zadebelitev stene in povecanj zilni tonus faktorji okolja so vkljuceni v ekspresijo hipertenzuije vloga okolja je ilustrirana v primeru nizke incidence hipertenzije pri kitajcih zivecih v njihovi domovini v primerjavi s tistimi v zda taki faktorji vkljucujejo stres debelost kajenje neaktivnost in veliko porabo soli sol bi naj vplivala na hipertenzijo pri obeh glavnih hipotezah hipertenzije esencialna hipertenzija je zapleteno stanje ki ima gotovo vec kot en vzrok lahkojo sprozijo motnje v kateremkoli faktorju ki nadzorjujejo krvni pritisk npr stres sol estrogeni toda delujejo v geneticno predisponiranem posamezniku blabla zilna patologija pri hipertenziji zgodnje sprmembe v uporovnih zilah pri cloveski hipertenziji niso dobro poznane pri eksperimentalnih zivalih so znacilni hiperplazija gmc hipertofija in remodeliranje pa tudi povecana depozicija amorfnega materiala v zilni steni pri razviti bolezni je hipertenzija povezana z dvema oblikama bolezni majhnih krvnih zil hialina arterioloskleroza in hiperplasticna arterioloskleroza obe leziji sta jasno povezani z dvigom krvnega pritiska in sta najpogoteje vidni v ledvicah poglavje hipertenzija tudi sprozi aterogenezo in povzroci spremembe v strukturi sten krnih zil ki omogocijo tako aortno disekcijo kot cerebrovaskularne krvavitve hialina arterioloskleroza to stanje se pojavi pogosto pri starejsih pacientih najsi bodo normotenzivni ali hipertenzivni vendar je bolj obsirno in hujse pri pacientih s hipertenzijo stanje je prisotno pogosto pri diabetesu in je del mikroangiograficnih znacilnosti diabetesa ne glede na klinicni nastop je zilna lezija sestavljena iz homogene roznate hialine zadebelitve stene arteriol z izgubo strukturnih podrobnosti in z zozitvijo lumna fig zozitev arteriolnega lumna povzroci oslabitev krvne preskrbe v prizadetih organih posebno v ledvicah hialina arterioloskleroza je glavna morfoloska znacilnost benigne nefroskleroze v kateri povzroci zozitev arteriol difuzno ledvicno ishemijo in simetricno kontrakcijo ledvic hiperplasticna arterioloskleroza hiperplasticni tip arterioloskleroze je predvsem povezan z bolj akutnim ali hudim porastom krvnega pritiska in je zato znacilen za maligno hipertenzijo t j diastolicni pritisk vecji kot mmhg ta oblika arteriolne bolezni se lahko doloci s svetlobnim mikroskopom zaradi cebulne koncentricne laminarne zadebelitve sten arteriol s progresivno zozitvijo lumna fig prisotna je hipertrofija in hiperplazija zilnih gmc in zadebelitev in reduplikacija bazalne membrane pogosto spremljajo te spremembe depoziti fibrinoida in akutna nekroza zilnih sten imenovana nekrotizirajoci arteriolitis arteriole v vseh tkivih v telesu so lahko prizadete najpogosteje pa v ledvicah periadrenalni mascobi zolcniku in peripankreaticnih in intestinalnih arteriolah imunski kompleksi mnogi tipi vaskulitisa bi naj bili sprozeni preko imunskih kompleksov to podpira sledece vaskularne lezije so podobne tistim pri eksperimentalno povzrocenih stanjih z imunskim kompleksom kot je arturjev fenomen in serumska bolezen dna antidna imunski kompleksi in komplementi so prisotni v zilnih lezijah sistemskega lupusa eritematozusa sle in temu pridruzenega vaskulitisa pri nekaterih pacientih so nasli viruse in druge antigene v lezijah skupaj z imunoglobulinom in komplementom imunski kompleksi pa so tudi v cirkulaciji visoka incidenca povrsinskega antigena hepatitisa b hbsag in hbsag anti hbsag imunski kompleksi v serumu in s komplementom v vaskularnih lezijah nekaterih pacientov z vaskulitisom pri pacientih s kronicnim hepatitisom c hcv v virus in glomerulonefritisom so nasli hcv rna in krioprecipitate vsebujoce imunoglobulin g igg ter anti hcv protitelesa ali se kompleksi kopicijo v zilnih stenah z odlaganjem iz cirkulacije formiranjem in situ ali s kombinacijo obeh mehanizmov je nejasno antinevtrofilna citoplazemska protitelesa serum mnogih pacientov z vaskulitisom reagira v imunofluorescencnih in imunokemicnih poskusih s citoplazemskimi antigeni v nevtrofilcih kar kaze na prisotnost antinevtrofilnih citoplazmicnih avtoprotiteles anca dva relativno locena vzorca nevtrofilne imunofluorescence opazimo perinuklearno imenovano p anca in citoplazmicno imenovano c anca p anca so usmerjena predvsem proti mieloperoksidazi v primarnih granulah nevtrofilcev glavni nevtrofilni antigen pri c anca je nevtralna levkocitna proteaza proteinaza obstaja neka korelacija med tipom anca in sindromom specificnega vaskulitisa c anca vzorec je prisoten pri vecini pacientov z aktivno wegenerjevo granulomatozo in mikroskopskim poliarteritisom p anca pa je pogosto opazen pri pacientih z nodoznim poliarteritisom in primarni glomerulni bolezni anca so koristni diagnosticni indikatorji v studiji vaskulitisa njihova prisotnost in titri so obicajno povezani z aktivnostjo bolezni kaj sprozi njihovo indukcijo in natancni mehanizem po katerem povzrocajo bolezen pa je nejasno eden izmed postulatov je da ta protitelesa aktivirajo nevtrofilce kar povzroci respiratorni izbruh in degranulacijo s cimer se stimulira sproscanje kisikovih prostih radikalov in liticnih encimov iz nevtrofilcev to poskoduje endotelij in tkiva taka aktivacija nevtrofilcev je se potencirana preko citokinov ki so povezani s temi boleznimi verjetno jih sprozijo vmesne infekcije dodatno obstaja dokaz da protitelesa proti proteinazi inhibirajo b antitripsin kar poveca tkivno poskodbo klasifikacija vecina klasifikacij sistemskega vaskulitisa je odvisnih od velikosti krvnih zil anatomskega mesta histoloskih karakteristik lezije in klinicnih manifestacij na kratko bomo pregledali nekaj tipov vaskulitisa cas krvavitve to predstavlja cas v katerem preneha krvaveti standardizirana kozna punktura merjen v minutah predstavlja ta postopek in vivo dokaz odgovora trombocitov na omejeno vaskularno poskodbo vrednosti variirajo med do minutami in so odvisne od uporabljene metode nenormalni so defekti v stevilu ali funkciji trombocitov stevilo trombocitov to se ugo tavlja v nekoagulirani krvi z uporabo elektronskega stevca delcev referencna vrednost je do x na kubicni mm stevila ki izstopajo od te vrednosti se morajo preverjati v razmazu periferne krvi protrombinski cas se meri v sekundah in je pokazatelj zadostnosti ekstrinzicne in obicajne koagulacijske poti predstavlja cas potreben za plazemski strdek v prisotnosti eksogeno dodanega vira tkivnega tromboplastina ekstrakt mozgan in ca ionov podaljsan pt je lahko posledica deficience faktorjev v vii ali x protrombina ali fibrinogena delni tromboplastinski cas ob tem testu ugotavljamo integriteto intrinzicne in obicajne poti strjevanja merimo cas v sekundah ki je potreben za plazemski strdek v prisotnosti kaolina cefalina in kalcija kaolin sluzi za aktivacijo kontaktno odvisnega faktorja xii cefalin je nadomestek trombocitnih fosfolipidov podaljsanje delnega tromboplastinskega casa je znak pomanjkanja faktorjev v viii ix x xi ali xii protrombina ali fibrinogena ne glede na izvor razsiri povecanje csf ventrikle in povzroca dvig intrakranialnega pritiska termin nekomunicirajoci hidrocefalus se uporablja ko se pojavi obstrukcija obtoka csf znotraj ventrikularnega sistema ce se obstrukcija pojavi izven ventrikularnega sistema npr v subarahnoidalnem prostoru ali na arahnoidnih granulacijah se proces imenuje komunikantni hidrocefalus ce se hidrocefalus ravzije pred zaprtjem kranialnih sutur se pojavi povecanje glave izrazeno tudi s povecanjem v obtoku glave hidrocefalus ki se razvije po fuziji sivov pa je nasprotno povezan z ekspanzijo ventriklov in povecanim intrakranialnim pritiskom brez sprememb v obtoku glave fig termin hydrocephalus ex vacuo se nanasa na dilatacijo ventrikularnega sistema s kompenzatorn im povecanjem v csf volumnu sekundarno izgubi mozganskega parenhima ni povecanja v stopnji csf produkcije in obtok csf ostaja normalen hydrocephalus ex vacuo je pogosto povezan z drugimi dokazi parenhimske atrofije kot je npr stanjsanje kortikalnih gyrusov in razsirjenje sulcusov zilne bolezni pod normalnimi pogoji mozgani prejmejo srcnega outputa in utilizirajo okoli kisika ki ga telo porabi prekinitev normalnega krvnega obtoka k mozganom in hrbtenjaci lahko sprozi ireverzibilne parenhimalne poskodbe v zelo kratkem casu zato so mozgani izredno obcutljivi na spremembe v cerebralnem krvnem obtoku in sposobni regulacije pretoka preko sirokega razpona perfuzijskega pritiska kar se imenuje avtoregulacija cetudi incidenca cerebrovaskularnih bolezni pada v zadnjih desetletjih ostajajo vaskularni insulti tretji najpogostejsi vzrok smrti v zda prekasata jo le srcna bolezen in rak cerebrovaskularne bolezni lahko razdelimo na tri glavne kategorije parenhimske poskodbe povezane z generalizirano redukcijo krvnega pretoka vkljucno z globalno hipoksicno ishemicno encefalopatijo infarkti povzroceni z lokalno vaskularno obstrukcijo hemoragije v mozganskem parenhimu ali subarahnoidalnem prostoru od teh treh so infarkti najpogostejsi vseh