medenosrce gif bytes interakcije med zdravili seminarska naloga avtorji ljubljana maj samo granda iztok gril marko jug peter jurič gregor kompara metka koren jaka ko ar julijana miklav in ur ka stepi nik nina suvorov marko imenc janez zaveljcina uvod Čeprav je poznanih več primerov interakcij med zdravili jih veliko ni klinično pomembnih klinično pomembne spremembe so pogosto vidne pri zdravilih z nizkim terapevtskim indeksom srčni glikozidi ali s slabo definiranim zdravilnim učinkom antipsihotiki pogosto se da interakciji med zdravili izogniti z uporabo drugega zdravila ki ima enak farmakolo ki efekt ne vstopa pa v interakcije definicija do interakcije med zdravili pride vedno kadar neka druga substanca spremeni farmakolo ko delovanje zdravila splo ni mehanizmi interakcij med zdravili uvajanje prvega zdravila lahko spreminja delovanje drugega z enim od dveh glavnih mehanizmov z modifikacijo farmakolo kega delovanja drugega zdravila brez spreminjanja njegove koncentracije v tkivni tekočini farmakodinamske interakcije ali s spreminjanjem koncentracije drugega zdravila ki jo dose e na kraju delovanja farmakokinetske interakcije tretjo kategorijo predstavljajo farmacevtske interakcije a farmacevtske interakcije pri farmacevtskih interakcijah zdravila med seboj reagirajo in vitro tako da je eno ali sta obe inaktivirani to ne vključuje nobenih farmakolo kih mehanizmov ampak samo kemijske b farmakokinetske interakcije pri farmakokinetskih interakcijah zdravilo a spremeni farmakolo ko delovanje zdravila b s tem da spremeni njegovo koncentracijo sočasno uvajanje drugih zdravil lahko vpliva na vse tiri poglavitne procese ki določajo farmakokinetsko obna anje prvega zdravila absorpcija gastrointestinalno absorpcijo lahko zdravila upočasnijo zakasnijo ovirajo preprečijo ali pa tudi pospe ijo če je njihov vnos sočasen porazdelitev eno zdravilo lahko spremeni porazdelitev drugega po telesu vendar so take interakcije redko klinično pomembne odcep zdravila z vezavnega mesta v plazmi ali tkivu prehodno poveča koncentracijo prostega nevezanega zdravila čemur sledi povečano odstranjevanje in s tem novo stacionarno stanje pri tem je zmanj ana celotna plazemska koncentracija zdravila in koncentracija prostega zdravila je podobna tisti pred vnosom drugega zdravila ki je povzročilo odcep metabolizem indukcija encimov je pomemben vzrok interakcije med zdravili vsaj poznanih zdravil povzroči indukcijo encima in lahko pri tem upade farmakolo ka aktivnost drugih zdravil ker je inducirajoči agens ponavadi tudi sam substrat za inducurane encime lahko pride do počasi razvijajoče se tolerance vendar je ta farmakokinetska vrsta tolerance v glavnem klinično manj pomembna kot pa toleranca ki je posledica farmakodinamskih adaptacij in letalna doza inducirajočih zdravil kot so barbiturati je samo rahlo povečana pri kroničnih uporabnikih ekskrecija glavni mehanizmi s katerimi eno zdravilo lahko deluje na stopnjo ledvične ekskrecije drugega so s spreminjanjem vezave na protein in tako s stopnjo filtracije v glavnem ima zmanj anje vezave na protein samo majhen učinek na ledvično ekskrecijo z inhibicijo tubulne sekrecije s spreminjanjem pretoka urina in ali ph urina c farmakodinamske interakcije pri teh interakcijah uvajanje zdravila a spremeni delovanje zdravila b brez spreminjanja njegove koncentracije v tkivni tekočini tevilne farmakodinamske interakcije potekajo ponavadi na receptorskem nivoju te interakcije so lahko na istem ali pa na različnih receptorjih receptorske interakcije do receptorske interakcije pride na nivoju receptorja za zdravilo npr cimetidin h receptorski agonist s tem mehanizmom blokira delovanje histaminu podobnih agonistov kot je metazol fiziolo ke interakcije agensi lahko zmanj ajo učinek drugega zdravila z delovanjem preko različnih celičnih mehanizmov fiziolo ki antagonizem npr acetilholin in noradrenalin imata nasprotna učinka na srčno hitrost pomemben znak resnosti interakcij je terapevtska meja zdravila z antikoagulanti oralnimi hipoglikemičnimi zdravili digitalisom in antiaritmičnimi zdravili varnostna meja ni velika in razmeroma majhne spremembe v plazemski koncentraciji povzročene z interakcijami lahko povzročijo katastrofalne učinke po drugi strani pa zdravila z veliko varnostno mejo ne povzročijo resnih problemov za katere bi bile odgovorne interakcije da so farmakolo ke interakcije klinično pomembne je va no da je terapevtsko območje zdravila b ozko t j da majhno zmanj anje učinka vodi v izgubo učinkovitosti in ali majhno povečanje učinka vodi v toksičnost da so farmakokinetične interakcije klinično pomembne je va no tudi da je krivulja doze in učinka zdravila b strma tako da majhna sprememba v plazemski koncentraciji dozi vodi v znatno spremembo učinka vendar pri mnogo zdravilih teh lastnosti ne srečamo npr celo zelo velike spremembe plazemske koncentracije relativno netoksičnega zdravila ko je penicilin ne morejo povzročiti kliničnih problemov ker je navadno ugodna varnostna meja med plazemsko koncentracijo povzročeno z običajnimi dozami in tisto ki nastane z izgubo učinkovitosti ali pa toksičnosti klinično pomembne interakcije med zdravili a farmacevtske interakcije gre za interakcije in vitro katerih princip je izključno kemijski ne pa farmakolo ki primer je formacija kompleksa med tiopentonom in suksametonijem ki ju ne smemo me ati v isti posodi heparin je kisel in zato reagira z bazičnimi zdravili pri uporabi heparina v intravenskih kanilah je treba le te pred uporabo za bazična zdravila temeljito sprati interakcije v fazi absorpcije so pomembne tudi pri zdravilih ki jih damo intravensko Če npr v infuziji zme amo karbenicilin z aminoglikozidi se le ti inaktivirajo b farmakokinetske interakcije faza absorpcije ca in mg antacidi vplivajo na absorpcijo tetraciklina ki tvori helate s kovinami aluminij vsebujoči antacidi pa poleg vpliva na tetraciklin vplivajo tudi na absorpcijo fosfatov holestiramin lahko vpliva preko vezave olčnih kislin na absorpcijo varfarina in glikozidov digitalisa digoksina ovubain antibiotiki s svojim delovanjem uničijo bakterijsko floro v črevesju in s tem zmanj ajo nastanek vitamina k ter tako povečajo antikoagulativno delovanje kumarina poleg tega antibiotiki vplivajo tudi na povečano absorpcijo drugih zdravil ki jih razgrajuje bakterijska flora adrenalin dodajajo lokalnim anestetikom za infiltracijsko anestezijo ker adrenalin povzroči vazokonstrikcijo ki upočasni absorpcijo anestetika in s tem podalj a njegovo lokalno delovanje faza distribucije fenilbutazon izpodriva varfarin od plazemskih proteinov in tudi inhibira metabolizem zdravila vpliva tudi na trombocite in lahko povzroči krvavenje podobno interakcijo najdemo pri varfarinu in acetilsalicilni kislini kloralhidrat posredno povečuje antikoagulantsko aktivnost varfarina ker njegov metabolit triklorocetna kislina kompetitivno izpodriva antikoagulant iz plazemskih proteinov in s tem zvi uje njegovo efektivno koncentracijo dikumarol povzroči spro čanje tolbutamida s plazemskih proteinov kar lahko povzroči hudo hipoglikemijo faza metabolizma interakcije med zdravili v fazi metabolizma lahko zvi ujejo ali zni ujejo efekt zdravila a efekt zdravila zvi ujejo naslednje interakcije inhibicija holinesteraze ki jo povzroča antiholinesteraza dvigne efekt sukcinilholina in drugih holinskih estrov alopurinol inhibira ksantin oksidazo in dviguje nivo merkaptopurina b efekt zdravil zni ujejo naslednje interakcije fenobarbital pospe uje metabolizem hidrokortizona estrogenov androgenov progesterona zaradi indukcije jetrnih mikrosomskih encimov Čeprav mehanizem indukcije e ni popolnoma dognan je jasno da nekatera zdravila stimulirajo gensko transkripcijo encimov ki so vpleteni v metabolizem istega ali drugih zdravil pomembna je situacija ko dajemo fenobarbital skupaj s kumarinskimi antikoagulanti ker fenobarbital pospe i metabolizem le teh moramo zvi ati dozo kumarina Če nato prekinemo z dajanjem fenobarbitala moramo obvezno zni ati tudi dozo kumarina saj pride sicer do ne eljenih krvavitev ledvična ekskrecija zni ano ekskrecijo penicilina lahko dose emo s probenecidom Če dvignemo ph urina z nahco se dvigne klirens fenobarbitala ekskrecija amfetaminov se zmanj a v relativno alkalnem urinu naslednja pomembna intereakcija se dogaja med digoksinom in kinidinom kinidin zmanj uje sekrecijo digoksina v distalnih tubulih ter s tem zvi uje njegovo koncentracijo v plazmi c farmakodinamske interakcije ß antagonisti ß antagonisti propranolol oksprenolol zmanj ujejo učinek ß agonistov salbutamol izoprenalin kot bronhodilatatorjev farmakolo ko gre za kompetitivno inhibicijo na receptorskem nivoju diuretiki tiazidni diuretiki in diuretiki henlejeve zanke zmanj ujejo reabsorpcijo na v debelem ascendentnem delu henlejeve zanke diuretiki henlejeve zanke in v distalnih tubulih tiazidni diuretiki s tem se poveča njegova koncentracija in zato tudi reabsorpcija v zbiralcih zaradi medsebojne povezave v prenosu na in k v zbiralcih na k atp aza se zatorej poveča izločanje k posledica je manj a plazemska koncentracija k kar olaj a delovanje srčnih glikozidov in poveča njihovo toksičnost glikozidi namreč tekmujejo s k za kalijeva vezavna mesta na na k črpalki zaradi manj e koncentracije k v plazmi glikozidi zato la je inhibirajo na k črpalko ta interakcija je pomembna pri zdravljenju srčnega popu čanja kjer se glikozidi uporabljajo skupaj z diuretiki inhibitorji monoamino oksidaze inhibitorji monoamino oksidaze fenelzin uporablja se za zdravljenje depresije povečujejo količino noradrenalina spravljenega v ivčnih končičih s tem ojačajo aktivnost efedrina in tiramina ki spro čata uskladi čeni noradrenalin posledice so tahikardija hipertenzija povečana moč kontrakcije srca in inhibicija peristaltike varfarin varfarin in nekateri drugi oralni antikoagulanti inhibirajo vitamin k reduktazo zmanj ajo količino reduciranega vitamina k hidrokinona ki je potreben kot kofaktor za karboksilacijo glutaminske kisline na koagulacijskih faktorjih ii vii ix in x pri zmanj ani produkciji vitamina k v črevesju zaradi antibiotikov je antikoagulacijsko delovanje varfarina e ojačano prav tako se tudi pri drugih antikoagulantih z različnimi mehanizmi delovanja npr acetilsalicilna kislina mo nost krvavitve zaradi varfarina e poveča sulfonamidi sulfonamidi kompetitivno tekmujejo s paba paraaminobenzojska kislina za encim dihidropteroatno sintetazo pri nastanku folne kisline pri bakterijah in drugih mikroorganizmih trimetoprim pa je inhibitor dihidrofolat reduktaze bakterije folne kisline ne morejo dobiti od zunaj in jo morajo sintetizirati nujno jo potrebujejo za sintezo prekurzorjev dna in rna sulfonamidi in trimetoprim torej delujejo sinergistično in ovirajo nastanek folne kisline klinično jih skupaj uporabljamo kot ko trimoksazol pri zdravljenju oku be s pneumocystis carinii skupna uporaba omogoča dajanje samo desetine doz obeh zdravil paba dihidropteroat sulfonamidi sintetaza folat dihidrofolat trimetoprim reduktaza tetrahidrofolat sinteza timidilata itd dna nesteroidna protivnetna zdravila nesteroidna protivnetna zdravila ibuprofen indometacin inhibirajo ciklooksigenazo sinteza prostaglandinov je s tem zmanj ana predvsem sinteza pge in pgi v kombinaciji z zdravili za hipertenzijo vseh vrst diuretiki ß antagonisti inhibitorji angiotenzin pretvarjajočega encima povzročajo različno a včasih pomembno zmanj anje antihipertoničnega delovanja slednjih antagonisti h receptorjev antagonisti h receptorjev imajo lahko tudi učinek na c s ki ga imamo običajno za ne eljen stranski efekt nekatere pa uporabljamo kot anti emetike ali kot sedative ne eljen vpliv na cz se lahko e poveča v povezavi z alkoholom ali barbiturati zaključek Čeprav postanejo interakcije med zdravili klinično pomembne ele pri zdravilih z ozko terapevtsko mejo ki so relativno redka nam nekatere ivljenjsko pomembne interakcije narekujejo izredno pazljivost pri dajanju oziroma predpisovanju zdravil zato je priporočljivo da pred uporabo zdravil ki bi lahko kodljivo reagirala zdravnik to preveri v tabelah interakcij med zdravili literatura rang n p dale m m ritter j m pharmacology churchill livingstone edinburg clark w g brater d c johnson a r medical pharmacology the c v mosby company washington